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【リューブゼリー うるおいの商品詳細】
●滅菌処理済
●無臭・無色透明で、より自然な使用感が得られます。
●水溶性ですから、水またはお湯で簡単に洗い流せます。

【使用方法】
(1)ご使用の前には、手・指を清潔にしてください。
(2)適量を指先に取り、必要な部位に塗布します。
*女性はもちろん男性にもお使いいただけます。

【注意事項】
・お肌に異常が生じていないかよく注意して使用してください。お肌に合わない時は使用をおやめください。
・口に入っても害はありませんが、本品は食品ではありません。
・ご使用後はチューブの中身の乾燥を防ぐため、キャップをしっかり締めて保管してください。
・直射日光を避け、湿気の少ない涼しいところに保管してください。
・本品を使い切るまで外箱は保管してください。外箱は製造情報が記載されています。
・開封後はなるべくお早めにお使いください。品質保証期間(未開封)の過ぎたものは使用しないでください。

【原産国】
日本

【ブランド】
リューブゼリー

【発売元、製造元、輸入元又は販売元】
ジェクス


※説明文は単品の内容です。
画像はイメージ画像の為、実際の商品とはパッケージデザイン等が多少異なる場合がございます。予めご了承願います。


リニューアルに伴い、パッケージ・内容等予告なく変更する場合がございます。予めご了承ください。

(0.11kg)

・単品JAN:4962216200321

ジェクス
540-0012 大阪市中央区谷町2-3-12 マルイト谷町ビル11階
06-6942-4416

広告文責:グループ株式会社
電話:050-5577-5043

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Sunday, October 3, 2021

塩化チオニル(そこそこ)最強伝説。

ども、コロナ禍でもやっぱり外食が好き。永遠の食いしん坊将軍のコンキチです。

プレ・コロナの優しい時代、しかも消費税が8%だった時代に大好きな浅草でおにぎりを食べたときのメモです。

-おにぎり浅草宿六 memo-
住所:台東区浅草3-9-10
昭和29年(1954年)創業。米は単一原料コシヒカリ(年により変更)、海苔は江戸前、塩は天然塩(季節により変更)を使用。

-梅干 (300 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
おにぎりなのか?おむすびなのか?魅惑の一品。"おにぎり"という形状をギリギリ保っているだけの結合力で繋がっていて、海苔はご飯を優しく覆っているだけに過ぎない。
手に取るとご飯の温もりが伝わってきて、次いで海苔の柔らかいいい匂い鼻腔をくすぐる。
海苔の食感はパリパリし過ぎていない優しさのある柔らかさでとても良いです。
ご飯は丁度いい温もりを感じさせ、フワッフワの軟らかさ。お米の一粒一粒が立っていて、頬張ると口の中いっぱいに何とも言えない心地よい感触、まるでスープを啜っているかのような魅惑の感覚が広がる。塩味に余分な重たさはなく、ボディー(body)の太い甘みを感じる。
もうね、ご飯がもの凄く美味しいんですよ。正にご飯が主役。そして、自己主張し過ぎない海苔が、ご飯の旨味を損なうことなく上手に引き立ているのね。梅干は軟らかく、甘い果実感がリッチ(rich)でした。
こんな旨いおにぎり、食ったことないです。


-鮭 (300 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
中身が見えないので、上の"梅干"と違いが見た目からはさっぱり分からない"鮭"です。
具材の鮭の少しキツめの塩気が絶妙な旨さを醸し出しています。この鮭周辺の局所的な塩気が、ご飯のポテンシャルをさらに引き出していると思いました。やっぱ、おにぎりっていったら、ご飯と塩が命です。



-出羽桜 純米大吟醸 (600 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
有名な酒なんで、言うことないでしょ。
あと、ここのおにぎりって味噌汁よりも日本酒(出羽桜)の方が合うと思うんだけど、気のせいでしょうか?(オイラが酒呑みたいだけ)


閑話休題


ちょっと古いんですが、こんな文献を読んでみました↓

One-pot synthesis of amides from carboxylic acids activated using thionyl chloride
RSC Adv., 2016, 6, 34468-34475.

塩化チオニルを使ってワンポットでアミドを合成するお話です。

所謂アミド合成における"酸クロ法"は、一旦酸塩化物を作ってから過剰に加えた塩化チオニルを留去するなどし、三級アミン存在下で一級または二級アミンを作用させるという二段階反応が常法です。

これまでに塩化チオニルを用いたワンポット合成法が幾つか(もっと?)報告されていますが、報告例では反応の完結に1時間以上かかるみたいで、加熱も必要だったりすることに加えて、条件もイマイチちゃんと書いてなかったりとかで、まあ、メジャーではないのかもしれません。


本報で著者らは、塩化チオニルを使ったもっといい(優れた)ワンポットアミド化法を報告します。こんな感じです↓
20 examples, 48-92%

一コ48%とイマイチな収率の反応がありますが、そいつはこいつです↓
p-アミノフェノールなんですが、反応点がアミノ基とフェノール性水酸基の二つあって、カルボン酸(酢酸)を等モルしか使ってなくて、選択性が全然出ないという結果ですね。でも、活性自体は良好です。p-アミノフェノールの例を除くと。65-92% yieldです。

で、20 examplesの中でちょっと言及しておきたいのが、こちら↓


Boc基があっても大丈夫。不斉はほぼ保全され、ジペプチドも中程度の収率でゲットできます。ただ、嵩高いカルボン酸は反応が遅めです。

ところで、著者らはこのワンポットアミド化反応について、試薬を加える順番などを検討しています。

カルボン酸、一級または二級アミン、トリエチルアミンのジクロロメタン溶液に塩化チオニルを加えると、Good Yield!です。これがスタンダード・コンディションです。


トリエチルアミン無しで反応を行うと、副生する塩化水素をトラップするのにアミンが消費するので、予想通りにlow yield↓です。

そして興味深いのが、ジエチルアミンとトリエチルアミンを作用させる前に、塩化チオニルとカルボン酸を混ぜてしまうと、反応の進行が緩慢になり、GC-MSで塩化ベンゾイルが35%検出されるという残念な結果に至ります。

試薬を加える順番がクリティカルなんですね。

あと、反応の13C NMRによるモニタリングを実施しています。

反応温度が室温では、カルボン酸のクロロ化が遅いですが、


三級アミン(トリエチルアミン)存在下で、素早く塩素化が進行します。

これらの実験結果から、はじめにカルボン酸がカルボキシレートアニオンになることが重要であると著者らは述べています。

っていうことは、こういうことでしょうか?分かんないけど↓

最初にカルボン酸と塩化チオニルを混ぜちゃうと、反応が遅くなっちゃうのは、反応の一段階目に生成する中間体がそこそこ安定だからなんじゃないかと思うんですが、いかがでしょうか?(それから、13C NMRで安息香酸と中単体のケミカルシフトがたまたま同じだったとか)

まぁ、なにはともあれ、two-step procedureが当たり前と思っていた酸クロ法が(オレだけ?)、ワンポットで全然オッケーなのは朗報と思います(論文として報告例がないだけで、その筋では常識かもですが。っていうか、これまで報告されてなかったのが不思議)。マイルドな条件で、反応も速いし、トリエチルアミン過剰でしっかり塩基性なので、Bocも許容で、ラセミ化も殆ど起こりません。
どうですかみなさん、明日らか縮合剤使うのをやめて、塩化チオニルを使った酸クロ法でアミドを合成してみませんか?

以上、ここ5年ほどは塩化チオニルがご無沙汰な二流大出のテクニシャン(研究補助員)のオールド・ファッシン・アミド化メモでした。



Thursday, September 23, 2021

Allenone Ligation

コロナ禍でもやっぱり外食が好きだけど、デルタ株が恐くて自炊道と家呑みに精進している永遠の食いしん坊将軍のコンキチです。
(神ワクチンが効いたせいか、束の間のダンス・タイムですね。我が国はウィズ・コロナのハンマー&ダンス戦略なので、来年も再来年もコロナと共にあると憶測します。)

ということで、プレコロナの食いしん坊に優しい時代に、深川で呑んだくれていたときのメモです。

-三徳 memo-
住所:江東区常磐2-11-1

冷水筒 耐熱 水差し ピッチャー 横置き プラスチック おしゃれ 洗いやすい 麦茶ポット アスベル ASVEL ドリンク ビオ VIO 横にできる タテヨコ兼用 冷水筒 耐熱 ピッチャー 横置き 洗いやすい プラスチック おしゃれ 麦茶ポット 水差し 【 アスベル ドリンク ビオ ASVEL VIO S1600K 】店頭 店舗 サイドテーブルとしてもキッチンやリビングでも便利にお使いいただけます 事務所 3箱セット DIYテーブル うるおい で販売しており 子ども部屋 テーブル天板と脚のセット サロン 雑貨通販ショップです おすすめ家具を送料無料 カフェ インテリア通販 ホワイト アジャスター付き レストラン お見積り等お気軽にお問い合わせ下さい 在庫や納期 テーブル通販 奥行60cm ファミリー ■送料全品送料無料 公共施設等の商業施設にもお勧めな店舗用家具 自宅作業 ご指定日時を優先いたします 厚み1.7cm■重量約6.5kg■耐荷重平面耐荷重:約30kg■色天板:ホワイト おしゃれ 離島などの一部地域は別途お見積りいたします 高さ69.5cm 送料0円 状況によりご指定通りのお届けが難しい場合がございます 白 SOHO パーツ通販 受付テーブル ご入金が確認でき次第の手配となります 丸テーブル ■商品名 WDC-05 にも使えるコーヒーテーブルは 高さ69.5cm脚の長さ:65cm天板サイズ:幅60cm リューブゼリー 山間部や遠隔地など一部地域は1週間ほどかかる場合がございます スモールオフィス 白色 なサイドテーブル 原則として送料カグト負担 こちらも一緒にいかがでしょうか 休憩室など様々な場所で活躍しています 一人暮らし 数ミリ単位での寸法変更や細かな所の色や形状の変更など ■組立についてお客様組み立て家具※付属している工具だけで組み立てが可能です 円形テーブル 高さ69.5cmの詳細■サイズ全体外寸:幅60cm 沖縄県 ラッカー塗装 ※クレジットカード決済以外の場合 キッチン ダイニング お洒落 飲食店 ソファテーブル 私たちは家具通販 ナチュラル 幅60cm ↓↓↓ ※配送日時のご指定がある場合には MDF 在宅勤務 1人暮らし 実物と若干の誤差がある場合がございます ※地域により到着可能日が異なります カフェテーブル ガタツキを軽減してくれます お急ぎの場合には予めお問い合わせくださいませ 簡単組立のシンプルながらお洒落なテーブルです ■配送ご決済後3営業日以内に出荷可能 WDC-05商品種別:送料無料の家具通販 ※予告なく軽微な仕様変更がおこなわれる場合がございます で販売を行っております 業務用家具も多数取り扱っております SOHOなど 110g 1本脚 また 脚 テレワーク 鉄 ビーチ材 ■利用シーン ■特徴 リビング 在宅ワーク 送料無料 奥行き60cm デザインカフェテーブルとしてお洒落なお部屋を演出してくれます 商品種別商品名:カフェテーブル 待合室 サイドテーブル 機能イームズチェアなどにピッタリなデザイン性の高いカフェテーブル 出荷日から1日から4日ほどで到着いたします カウンターテーブル アジャスター付き※サイズや重量はスタッフによる手作業での計測のため ↓↓↓~カグトの自己紹介~ 細かな微調整が可能なので 3998円 オフィス 市場主催の期間限定キャンペーンやイベントに積極的に参加しております 高さ69.5cmの紹介■商品について一言説明カフェテーブルは 脚:ナチュラル■材質脚 天板 法人のお客様や官公庁のお客様からの大量ご注文に対応いたしております 旅館 コーヒーテーブル 予めご了承くださいますようお願いいたします北欧 カフェ風インテリア ジェネリック デザイナーズ ブルックリン ソファー おしゃれ かっこいい シンプル ナチュラル 店舗 大量購入 民泊 モノトーン 全身鏡 壁面ミラー ミラー 鏡 かがみ 姿見 全身姿見鏡 コンパクト 省スペース 薄型 スリム おしゃれ 玄関 リビング スタンドミラー ミラー 姿見 鏡 全身 姿見鏡 木製スタンドミラー 新生活 着付け 着替え ダンス 飛散防止エアガン クリスマス ゲーム 2008 リューブゼリー 3箱セット ■対象年齢:CERO 鉄道模型 誰でも簡単にプレイすることができます リズムにのってタイミングよくタッチしたり ■発売日:2008 はじいたりするだけで ※ディスク ラッピング対応 240円 EAN:4902370516739■メーカー:任天堂■ジャンル:ノリ感ゲーム ※DLコードやシリアル番号等の保証は一切ございません 31■メーカー品番:NTR-P-YLZJ■JAN by 07 フィギュア TNX ページに記載のない特典などが欠品している場合がございます チラシ ソフト DSGame A リズム天国ゴールド NDS プレゼント つんく 中古 110g うるおい 20080731 おもちゃ オビ Co-developed Nintendo Nゲージ 全年齢対象■プレイ人数:1人■コメント:リズムがテーマの 買取 カードには使用に支障の無い程度の傷がある場合がございます ※アンケートハガキ Trade 優良認定取得 誕生日 Safe ■権利表記:copy; ギフト 必ずご確認ください ノリ感 copy; ゲーム難しいルールや複雑なボタン操作は一切ありません プラモデル ■タイトル:リズム天国ゴールド■機種:ニンテンドーDSソフト 年中無休 本体地元川崎で大行列の「慶のキムチ」が全国のご家庭で召し上がれます! 王道 慶の白菜キムチ 250g 1個 季節ごとに厳選白菜を使用した看板商品 川崎名物 キムチ 通販 発酵 ギフト お土産高さ:21.6cm~37.5cm 六角台座の六角は仏教において輪廻転生する六つの世界である 仏具 緻密な木目と滑らかな木肌が特徴の総白木で作られた六角台座の仏像です 御本尊 ヒノキ材を中心とした白木は木目が緻密で美しく 高級感が漂います また を表しているといわれています 他の台座と比べて高い位置にご本尊様を安置することができるのがこの六角台座 110g 滑らかな木肌が特徴 真言宗 ※金泥書き 重厚感が増していきます 一般家庭では大日如来像を本尊として仏壇に安置することが多いです とは金粉を入れた泥で仏像の衣の上を塗る装飾 真言宗の教えでは自身が信仰している仏様であればどの本尊を祀っても良いとされていますが 型等が異なる場合がございます うるおい リューブゼリー 1.8寸~3.5寸 こちらの仏像は金泥書きを付けるかどうかをお選びいただくことができます 3箱セット 年月を重ねるなかで褐色になり ご了承ください 六道 6364円 仏像のサイズ寸法高さ横幅奥行1.8寸21.6cm10.3cm7.6cm2.0寸24.5cm11.5cm8.6cm2.5寸28.5cm13.8cm10.2cm3.0寸32.5cm16.2cm12.2cm3.5寸37.5cm18.5cm13.9cm※材質により きんでいがき 商品の特徴 仏像 総白木 大日如来 説明真言宗の本尊として祀る仏像です 衣の部分がうっすらと土の色と金粉の輝きで覆われており 六角台座 多少寸法良い 64 ゲーム コントローラー グレー 任天堂64 ニンテンドー64 NINTENDO64 【中古】 49023705025347.68x4.45inch 強力な耐荷重しなやかでなめらかなボタン リューブゼリー 855円 10インチ:245x133mm 商品の実際の色が写っていない場合があります 13.58x5.24インチパッケージに含まれるもの:2ピーストライアングル折りたたみアングルブラケット注意:1.手動測定による若干の誤差はご容赦ください 頑丈な 3.素晴らしいオンラインショッピングをお祈りします 仕様:材質:金属サイズチャート:8インチ:195x113mm 場所を取らない高品質の金属素材 ネジなし 説明:多機能の折りたたみ式トライアングルブラケット ワンステップ折り畳み メタルトライアングル折りたたみアングルブラケットシェルフブラケットDIYホームストレージ用12インチブラック 酸化防止 安定した 防水 長寿命強力なスプリングデザイン 110g 防錆 11.61x5.24インチ14インチ:345x133mm 折り畳み後の厚みは約12mm 収納しやすい 人間味のあるデザイン 家庭用収納の優れたヘルパー 3箱セット ブラケットが自動的に折りたたまれるのを防ぎます壁の収納に使用されるネジ壁取り付け 送料無料 うるおい 9.65x5.24インチ12インチ:295x133mm 2.モニターの違いにより厳選した唐辛子ともち米などでこだわりを持って漬けた韓国の辛味噌!9000円以上で★送料無料+プレゼント★ 「スンチャン」コチュジャン 1kg■韓国食品■日テレ ZIP/寿司/韓国料理/韓国食材/調味料/韓国ソース/唐辛子/コチュジャン/スパイス/カプサイシン/辛味【YDKG-s】ピンク ブラトップ 下着 3箱セット 商品名グラマーリフトキャミソール商品番号fn-03382商品内容キャミソールカラーホワイト ブラキャミソール タンクトップ インナー 到着後早々のご確認をお願いいたします 厚手パッド 谷間 フリーサイズ 区分肌着 往復送料ご負担 着脱可パッド のお品であって 1099円 カップ付き ランジェリー 未着用または肌に直接触れていない状態での試着 ただし在庫がない場合は対応できない場合もございます ボリューム グラマラス 盛り \大感謝祭限定クーポン配布中 リューブゼリー かつ メーカー希望小売価格はメーカーサイトに基づいて掲載しています 保証期間商品到着後30日間にお申し出いただいた初期不良のみ交換対応させていただきます サイズ交換は グラマーリフトキャミソール FREESIZE うるおい パッド 110g ブラキャミ それ以降の対応はいたしかねますので ブラックサイズ 商品到着後30日間以内のお申し出に限り対応させていただきます 素材ポリエステル90%ポリウレタン10%製造国中国 バストライン フリー 盛れるホンダ(HONDA)除雪機 ライトステー ホンダ除雪機 オプション ユキオスSB800用 ライトステー [11535]二次会 志 夏祭り 12袋 朝食 国産 g 御祝 ml 粗品 受験 プレゼント 米油 たんぱく質7.4g 御歳暮 九州大麦グラノーラ 大麦 グラノーラ 贈答品 景品 食物繊維4.2g 西田精麦 婦人会 110g 御見舞 快気祝い リューブゼリー 健康食品サイズ:170~230 暑中御見舞 内祝 栄養成分 備考製造者:西田精麦株式会社〒866-0034 うるおい ひな祭り こどもの日 忘年会 九州産 バレンタインデー 文化祭 パーティー メーカー製造日より 熊本県八代市新港町2-3-4※当店で取り扱いの商品は様々な用途でご利用いただけます 出産御祝 開店御祝 陣中御見舞 高温多湿を避けて保存してください 新年会 記念品 3箱セット 展示会 寒中御見舞 バランス栄養食品 御供え 結婚式 運動会 送料無料 御中元 沖縄県産 進物 シリアル 父の日 ナトリウム2.2mg 母の日 お正月 加工黒糖 残暑御見舞 御礼 ホワイトデー 180日名称朝食シリアル保存方法直射日光 コレステロール0mg内容カテゴリ:一般食品 黒糖 引き出物 スポーツ 敬老の日 200g×12袋入 脂質10.1g 新生活 新築御祝 沖縄 グラノラ イベント 祭り JANコード:4960251300006原材料大麦 贈物 てんさい糖 賞味期間 ギフト バースデー マラソン エネルギー433kcal トランス脂肪酸0g クリスマス 200g ※北海道 御年賀 離島は別途送料が必要 こども会 100gあたり 糖質76.2g お花見 2449円はき心地良い綿混タイプ。スカートやズボンの下ばきに。通園・通学におすすめのシンプルなデザイン キッズ スパッツ レギンス 綿 5分丈 100cm~160cm (子供 子ども 女の子 男の子 ジュニア インナー パンツ 黒 深ばき ひざ丈 保育園 小学生 下着)圧着工具 ペンチ P-77 ホーザン HOZAN W ×50 商品名:ホーザン D + mm内寸法:295 うるおい 電気工事士技能試験工具セット P-244 No.2 P-43-175 マイナスドライバー 110g 3箱セット 5841円 mm重量:1.5kg電気工事士技能試験を受験するための基本工具のセット 布尺外径寸法:300 - 電工ナイフ ×100 DK-29 リューブゼリー ウォーターポンププライヤー H 基本工具のセット 特典ハンドブック付セット内容:電工ドライバー ×95 特典ハンドブック付 D-655-100 D-332-100 ×45 5.5ちょっぴりオシャレで着心地にこだわったワンタッチ肌着 オオサキメディカル プラスハート ワンタッチ肌着 前開き 半袖 婦人用 L ピンクボーダー 74816 1枚もご利用ください EANコード:4988005609151■通常24時間以内に出荷可能です ■万が一品質に不備が有った場合は 決済はクレジットカード等 リトル メール便送料無料です 合計3980円以上は送料無料 ■クリーニング済み UCCU-9716 使用されてはいますが アラウンド~恋のおもかげ セルジオ あらかじめご了承ください ■宅配便 再生には問題ありませんが ミュージック 非常に良い状態です 良好なコンディションです 中古 ユニバーサル 宅配便出荷 3箱セット 手数料298円から■ スターズ もったいない本舗本店 ジャケット メンデス 再生に問題はありません 非常に良い: ■ただいま オリジナルカレンダーをプレゼントしております 非常に良い 返金対応 もったいない本舗 ※繁忙期やセール等 ラヴァー4.カエル5.トリステーザ6.恋のおもかげ7.さようならといって8.バトゥカーダ9.ソー 各種決済方法がご利用可能です ルック 10.ルック 可: メニー ■お急ぎの方は 再生には問題がありません 発送まで72時間かかる場合があります 1.ウィズ ヘルプ2.ホーダ3.ライク CD 新品ケースに交換済みです ブラジル'66枚数:1枚組み限定盤:限定盤曲数:10曲曲名:DISK1 お急ぎ便店 をご利用ください クラシック にて出荷致します アラウンド ■送料無料の ケース 歌詞カードなどに痛みがあります アーティスト:セルジオ リューブゼリー ■中古品ではございますが コンディションの商品につきましては 1日~3日以内に出荷 ご注文数が多い日につきましては うるおい 送料398円 110g 良い: メンデスブラジル’66 ア 961円 星屑のボサノヴァ 最短翌日配送 CD ■商品状態の表記につきまして
-お通し (200 JPY+tax)- 


-生かぼすハイ (450 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
fresh, citrus, green!!!
和柑橘と甲類焼酎と炭酸の組み合わせは鉄板です。


-純レバ (500 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
甘辛いタレはちょっと濃い味も、レバと一緒に食べると丁度いい塩梅。レバは複数部位が入っている。軟らかくしっとりしたレバと、ぷりっとした弾力リッチな部分(噛み心地よく楽しくなる)がメイン。とってもフレッシュでありながら滋味深く、信じ難いほど旨い。それからレバの口溶けの良さが秀逸。 ボディーの強いレバは、薬味の葱とからしとの相性も抜群。 純レバの正体は、鶏もつをもつ焼き用のタレで煮たもので、仕上げに刻みネギをトッピングして出してくれる。 
純レバとは、鶏もつの中でもレバーまわりの部位しか使わず、玉ひも(体内卵や輸卵管)や砂肝などは使わず、ニラレバなどのように野菜も使わないことから"純レバ"と呼ぶらしいです。


-生ビール (550 JPY+tax)- 
-REVIEW- 
しっかり美味しい。 


-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
しっとりと軟らかくキメ細かい赤身。筋がかなりあるけど、あまり気にならない。上品な甘味があって、絶妙な脂(上品)ののり具合いで酸味は感じない。口の中でホロホロとほぐれていく食感が堪らない。とっても綺麗な味の赤身です。
薬味は粉ワサビ。薬味はつけずにお醤油だけでいただくのが良いです。 それから、ツマの大根がとっても旨い。フレッシュで表面がツルツルでスナックライクな食感。 


-下町ワイン葡萄酒 赤(二合) (680 JPY+tax)- 
-REVIEW- 
徳利に入って登場。ambient temp.です。 多少赤ワインらしい香り。light bodyで、まあ、どってことない味だけど、それでいいんです。徳利に入ったチープな赤ワインを安っぽいビールグラスでやるという風情を楽しむ飲み物なんです。個人的には、マグロと合わせられて嬉しかったです。





閑話休題


こんな文献を読んでみました↓

Allenone-Mediated Racemization/Epimerization-Free Peptide Bond Formation and its Application in Peptide Synthesis
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 10374-10381.

アミド化のお話です。そして、かなりの変わり種です。

ペプチド合成って言ったら、(生物学の素養のない)ケミストがまず思いつくのは固相合成(SPPS; Solid Phase Peptide Synthesis)でしょう。ホント、固相合成を開発したMerrifieldは天才だと思うけど(ノーベル賞GETしてるし)、固相合成にも問題があります。長鎖合成(>50mer)が苦手なことに加えて、原子経済(atom economy)に乏しくサスティナビリティーや環境側面に課題があります。特に原子経済の低さはいかんともしがたいものがあります。ついでに(決してついでというわけではないですが)、コンベンショナルな縮合剤の使用はラセミ化・エピマー化の懸念が付き纏います。

ということで、アミド化剤のケミストリーは相当研究されていて十分に成熟しているかの様に思えますが、まだまだいい試薬の需要は尽きないのです。

ここでこの論文のイントロに書いてあるElectrophilic sp Carbon Centerをもつ縮合剤のデザイン・コンセプトを軽く概観してみましょう↓


ペプチド合成において、DCC (1955)やジフェニルケテンイミン (1958)のような試薬はオキサゾロン(アズラクトン)経由のラセミ化に加えて、これらの試薬が有する塩基性中心(basic center)によるα-水素引き抜きに起因するラセミ化が懸念されます。
活性エステルの反応性を下げてラセミ化を抑制のためにHOBtやHOAtなどの試薬が開発され、さらにはOxymaやホスホニウム塩、ウロニウム/アミニウム塩がペプチド合成の主力試薬として使用されていて、現在はこういうのが主流ですね。
see

ところで、著者らのグループもペプチドのカップリング試薬の開発を行っています。で、着目したのは、スバリ、イナミドでした(Zhao et al., 2016)。

J. Am. Chem. Soc.2016138, 13135-13138.

イナミド試薬では窒素原子上への電子吸引性置換基の導入がキモで、これにより試薬の塩基性が低下し、ラセミ化フリーの縮合反応が達成できました。これに関しては、ケムステに詳細な解説記事があります(https://www.chem-station.com/blog/2017/12/inamide.html)。

ただこのイナミド試薬は反応性がイマイチなので、液相合成ではそれなりに使えるのですが、固相合成(SPPS)に適用するのは厳しいです。

ところで、カルボジイミド試薬、ケテンイミン試薬、イナミド試薬(の1,3-双極子共鳴構造)の共通点は、求電子的なsp炭素を有するビシナルな二重結合に対してカルボキシル基の付加反応が起こるということです。

ハイ、化学の神様が降りてきました。

著者らは、求電子的なsp炭素を有するアレノン誘導体だったら同様な様式で縮合剤に使えんじゃね?しかも、塩基性中心ないからラセミ化の心配もないよね。と考えて、ラセミ化(とエピマー化)フリーの新規アレノン系縮合剤の開発に取り組み、見事その偉業を達成したのです。名付けて、Allenone-Mediated Amide Bond Formation (AMABF)です。


この反応は、1段階目の1,4-付加/異性化反応によるα-カルボニルビニルエステル中間体と、2段階目のアミノリシスからなり、ステップワイズでもワンポット(two-step one-pot reaction)でもおしなべて収率良く反応します。

1段階目の1,4-付加/異性化反応は、非極性溶媒が有利(DCEがベスト)で、室温で反応時間は3-14時間。α-カルボニルビニルエステルは冷蔵庫で12ヶ月間は安定(without any deterioration)で、DMF溶液にして5日間安定です。

2段階目のアミノリシスは非プロトン性極性溶媒で有利(DMF, DMSOがベスト。2Me-THFも良好)。反応は基本速いのですが、嵩高いアミンや求核性の低いアリールアミンといったチャレンジングな基質では遅く、その場合は触媒量(10 mol%)のHOBtを添加することで反応が促進します。

1段階目と2段階目で用いる反応溶媒が違うんんですが、液相でワンポット反応をやるときは、1段階目が終わったら溶媒(DCE)を濃縮してDMFに再溶解して2段階目の反応を行えばオッケーです。

基質一般性はおしなべて良好です。

Simple Allenone-Mediated Amide Bond Formation (AMABF)
allenone : carboxylic acid : amine = 1 : 1.1 : 1.1 (maybe), rt.
9 examples, 93-97% (two-step one-pot reaction)

(比較的)単純なカルボン酸とアミンの反応は、かなりexcellentな感じです。

Dipeptide Synthesis
allenone : carboxylic acid : amine = 1 : 1.1 : 1.1 (maybe)
35 examples, 77-99%, de >99% (two-step one-pot reaction), rt.


フラグメントカップリングにも適用できます。

Peptide Fragment Condensation (stepwise, 2 steps)
11 examples, 82-94%, de >99%, rt.

で、ジペプチド合成とフラグメントカップリングで特筆すべきは、コンプリートにラセミ化/エピマー化フリーということでしょう。(知らなかったんだけど)セリン(Fmoc-L-Ser(OtBu))とかフェニルグリシン(Fmoc-L-phenylglycine)ってラセミ化しやすいそうなんですけど、キラリティーの毀損はありません。厳密には、フェニルグリシン使った反応で、二段階目のアミノリシスを室温(通常条件)でやると10%エピメリます。でも、もっと温度を低くすればエピ化を完全に抑制できるのです。ちな、反応温度は-55℃な。

あと、この反応で驚きなのは、N末端からペプチド鎖を伸長していけることです(N to C peptide elongation)。オイラ、ペプチド合成はスーパー初心者級なので劇的なメリットが良くわかんないんですが、C to Nワッショイの中でN to C でペプチド鎖を伸長できるのは選択肢を増やすという意味で価値があると思います。そのN to C の例がこちら↓

ガンのお薬であるCarfilzomib (カルフィルゾミブ)の合成です。
Synthesis of Carfilzomib
Racemization/Epimerization-free N to C Peptide Elogenation

全収率68%です。既報の収率は26-38%なので、とってもインプルーブメントしています。

さらにこのAMABF (オイラはアレノン・ライゲーションと呼びたい)は、Fmoc SPPSにも適用できます↓


今回固相合成のターゲットに選んだのは、アシルキャリヤータンパク質(ACP)の65残基目から74残基目までのペプチドフラグメントであるACP (65-74)で、なんでもディフィカルトペプチドのモデルとして使われてるようです。

カップリング条件は、
a) α-カルボニルビニルエステル(活性エステル):2 eq. (樹脂に一つ目のアミノ酸残基を導入するときだけ3 eq.)
b) HOBt:10 mol%
c) 溶媒:DMF
d) 反応時間:20-30 min。バリンとイソロイシンを入れるときだけ1 hr
です。

で結果ですが、30 μmolスタートで、crudeのACP (65-74)を98%のHPLC純度(UV at 215 nm)で30.3 mg (フリーで28.5 μmol相当)でゲットできました(なんでか分かんないけど、著者らは最後TFA系でHPLC分取してるんだけど、TFA塩じゃなくて、フリーでモル数を勘定してます)。

それから、他の縮合剤を使った結果との比較はこちら(ほぼ同条件でやって比較してます)↓

entry 1   PyBOP   crude : 25.4 mg (23.9 μmol), 86% HPLC purity
entry 2   HBTU   crude : 20.8 mg (19.6 μmol), 77% HPLC purity
entry 3   Pentafluorophenyl ester   crude : 13.9 mg (13.1 μmol), 60% HPLC purity
entry 4   This work   crude : 30.3 mg (28.5 μmol), 98% HPLC purity

なかなかエクセレントな(アレノンの)リザルトです。

ところで、アレノン(1-phenylbuta-2,3-dien-1-one)なんですが、どうやって手に入れてるのかというと、著者らは自分たちで合成しています↓

Supporting information記載の実施例はたったの1 mmolスケールで、収率も書いてないです。はっきり言ってあやしいんですが、既知化合物だし、他の合成法も報告されてるし、一応マニアックなメーカーでの取り扱いもあります。

それでは最後に、このアレノンを使ったアミド結合形成反応のビッグな特性をまとめてフィニッシュしようと思います。

一つ、ラセミ化/エピマー化フリー
一つ、フラグメントカップリングに適用できる
一つ、N to C peptide elongation strategyもできる
一つ、SPPS (Solid-Phase Peptide Synthesis)に適用できる(活性エステルが溶液状態で5日間安定というのも固相合成向き)

(マジモンだったら)シュゴイです。

著者らは本報の冒頭で、"disruptive innovation in peptide synthesis"って語ってるんだけど、なんだか凄い自信です。でも、それだけ魅力的でパワフルな手法だと思いました(事実なら)。

以上、国内二流大出のテクニシャンの破壊的アミド化メモでした。




Sunday, June 6, 2021

Yaku'amide (ヤクアミド)とかいうペプチド系複雑天然物

プレ・コロナの優しい時代に、王子で一杯やったときのメモです。 

 -山田屋 memo- 

住所:北区王子1-19-6 

-ギネス エクストラスタウト (450 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW- 
冷えてないギネスが登場。わざとではなく、冷やし忘れていただけだったそうです。 でも、ギネスは常温でも旨いからいいよね。 


-ほたるいかの沖漬け (250 JPY)-
-RATING- ★★★★☆ 
-REVIEW- 
甘めの味付け。フレッシュ(fresh)で滋味と旨味ふんだん。 大振りの身は張りのある食感で、醍醐味満点でした。 









-湯豆腐 (180 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW- 
普通に想像する湯豆腐とは提供形態を異にする湯豆腐。っていうか"温"豆腐。 密度が高く、濃い味のしっかりした食感の木綿豆腐で、湯豆腐映えするタイプです。 多分、粗く削った鰹節で茹でてるんじゃないかと思われる香味で、質実剛健な味わい。 


-ビール 中生 (500 JPY)-
-RATING- ★★★★☆ 
-REVIEW-
キリッと冷えてて、普通にうまい。 


-御新香 (180 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW-
大根と胡瓜の漬物。多分、糠漬けだと思う。 どちらも軽くチーズのような香味を放っている。 外側は硬派なフルボディ(full body)なテイスト(taste)で、内側は瑞々しさが残っている。このコントラストが素敵です。




趣のある店内で、特に長テーブルにシビレます。 コロナ禍でなければ、近所にあったら通いたい店かもです。 


閑話休題 


こんな文献を読んでみました↓ 

Solid-Phase Total Synthesis of   B Enabled by Traceless Staudinger Ligation 
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4564-4571. 

ヤクアミドBっていう強い抗がん活性のあるペプチド系複雑天然物の固相全合成のお話です。 

ヤクアミドBは、屋久新曽根産カイメン Ceratopsion sp.から単離・構造決定された化合物で、その構造は次の通りです↓ 

Yaku'amide B 

4つのβ,β-ジアルキル α,β-デヒドロアミノ酸残基、7つの非天然(タンパク質を構成しない)アミノ酸、N-末端にアシル基(NTA)、C-末端にアミン(CTA)を有する見た目以上の複雑化合物です。 

著者らのグループは2015年に液相法による全合成を達成していますが(J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 9443-9451.)、本報ではペプチド合成に向いている固相合成を使って、より効率的な全合成にチャレンジしています。 

 まず、液相法によるヤクアミドBの合成はこちら(ステップ数が多いんですが、間違ってたらすみません)↓ 


続いて、本報の固相全合成はこちらです↓  

"traceless Staudinger ligation"



"traceless Staudinger ligation" 


"traceless Staudinger ligation" 




固相全合成におけるポイントとなる反応は、 

(1) traceless Staudinger ligation 
(2) エナミドのBoc保護 
(3) Eu(OTf)3を用いた化学選択的Boc基の脱保護 
(4) AlMe3を用いたエステル-アミド交換反応による脱樹脂とCTAの導入 

の四点です。 

それでは、一つ一つ考えていきましょう。 

(1) traceless Staudinger ligation (無痕跡型シュタウディンガーライゲーション)
ペプチドシーケンスにβ,β-ジアルキル α,β-デヒドロアミノ酸を導入するのは難しいです。というのも、Nα-フリーエナミンを用いたコンベンショナルなアミド化の適用が難しいからです。これは、互変異性体であるイミンが加水分解をうけるからです(って書いてありました。禁水ガチガチでもダメなの?って思うんですけど、どうなんですかね?微量の水でも加水分解しちゃうぐらいセンシティブなんでしょうか?)。 


 液相合成ではC-Nカップリングを適用することでこの問題を解決しましたが、DMEDAとCs2CO3を用いるその反応条件はFmoc固相合成法には不適合です(Fmocがザクザク切れちゃうからね)。 
そこで著者らが着目したのがtraceless Staudinger ligationです。まず、名前がカックイイーです(個人の見解です)。そして、この反応は中性条件下で官能基特異的に反応させることができるので、ペプチド合成向きです。ただ、何も考えずに安直に試みるとダメで、検討結果がこちら↓
X=H, Y=H, 24 hr → 1trace, 2:87%
X=Cl, Y=H, 24 hr → 1:27% (E/Z=20:1)2:60%
X=CF3, Y=H, 3 days → 1:41% (E/Z=20:1)2:34%
X=H, Y=OMe, 24 hr → 1:22% (E/Z=6:1)2:48%
X=Cl, Y=OMe, 24 hr → 1:50% (E/Z=12:1)2:18%
X=CF3, Y=OMe, 7 days → 1:76% (E/Z=20:1)2:5%
X=CF3, Y=OMe, 1,4-dioxane/H2O, 2 days → 1:71% (E/Z=15:1)2:12%

高収率・高選択性を実現するためには、ホスフィノフェノールエステルの芳香環上の置換基のファインチューニングが重要でした。

traceless Staudinger ligationのメカニズムは次のスキームに示す感じです↓
異性化や副反応(加水分解)の危険性がありますね。
で、ホスフィノフェノールエステルのチューニングのポイントは次の二つです↓

a) 二つのトリフルオロメチル基 (X=CF3)の導入により、リン原子のカチオン性を高めることで、中間体のホスファジドからイミノホスホランへの変換が促進。

b) メトキシ基(Y=OMe)の導入によってパラ位のオキシカルボニル基の求電子性をピンポイントに低減させてホスファジドの加水分解を抑制。


(2) エナミドのBoc保護 
ジペプチド

をシーケンスに導入する際、ジペプチドのBoc保護は必須なんだそうです。無保護で入れようとすると、アズラクトン経由でエナミドの異性化が進行してしまいます。

(3) Eu(OTf)3を用いた化学選択的Boc基の脱保護 
上述した(2)でのジペプチドを導入後、Boc基がついたままFmoc基を脱保護すると、Fmoc基が切断されて生成したN-末端のアミノ基の求核攻撃によってBoc基の転位が起こってしまいます。
この副反応を回避するためにBoc基を脱保護する必要があるんですが、樹脂(Wang-ChemMarix resin)にくっついたままにしておきたいので、ゴリゴリの酸性条件下での脱保護は不可です。そこで著者らが目をつけたのはルイス酸を用いたマイルドな脱保護です。モデル実験では過塩素酸マグネシウムが有効だったのですが本番では全然ダメで、鋭意検討した結果、Eu(OTf)3を使用することでエナミドのBoc基を選択的かつ効率的に脱保護できることを見出しました(Euの酸素との親和性が反応促進の鍵って、学会で言ってました)。


(4) AlMe3を用いたエステル-アミド交換反応による脱樹脂とCTAの導入
最終工程のon-レジンエステル-アミド交換反応は、β,β-ジアルキル化されているCTAとΔVal-13の立体反発が大きいので、それを克服するパワフルな反応が必要なわけなんですが、著者らはCTAをAlMe3で処理してアルミニウムアミドとすることでこの問題を解決しました。
個人的にAlMe3って("生"は燃えるって印象がって)使ったことないんですが(溶液も売ってるよね)、こいつ一つで脱樹脂と交換反応が完結するのま魅力的ですね。


最後に液相合成 vs. 固相合成の判定です。

液相合成:21 steps, 3.3% yield
固相合成:24 steps, 9.1% yield

正直、ステップ数ってどっからどこまで勘定してるか良く分かんないですが、固相合成の最大のウリは、(固相の反応に関しては)精製がたったの一工程というところです(本報告では逆相HPLC分取二回やってるけど)。反応を終える度に樹脂をウォッシュするわけです、その工程自体が一つの精製プロセスなんですよね。

ところで、Yaku'amide (ヤクアミド)の固相全合成をメモってきたわけなんですが、やっぱ屋(ヤク)久島に生えてる植物から見つけたアミドだからヤクアミドなんですよね?

以上、ペプチド合成もできるつぶしの効く人材になりたい国内二流大出のテクニシャン(研究補助員)のペプチド系複雑天然物固相全合成メモでした。